2013년도부터 메이저리그는 내셔널리그 동부, 중부, 서부지구에 각각 5개 팀, 아메리칸리그 동부, 중부, 서부지구에 각각 5개팀 등 총 30개 팀으로 구조변경되었다. 이에 따라 2013년 시즌부터 휴스턴 애스트로스는 아메리칸리그 서부지구로 이동했고 각 리그의 지구별 팀 수도 5개 팀으로 균등해졌다.

토론토 블루제이스 만이 캐나다에 연고지를 두고 있다. 시즌은 일반적으로 4월 첫 번째 일요일에 시작해 10월 첫 번째 일요일에 끝나며 플레이오프가 이어진다. 각 팀은 한 시즌에 162경기를 치른다. 내셔널리그와 아메리칸리그는 같은 규칙을 적용하나 지명타자 제도는 아메리칸리그에만 있다. 두 리그의 교류전인 인터리그와 월드시리즈에서의 지명타자 적용은 홈 팀이 속한 리그에 따라 결정된다.

7월에 열리는 올스타전은 원래 1933년 시카고에서 열린 국제 박람회의 일부 행사였는데, 당시 지역 신문인 <시카고 트리뷴>의 스포츠 편집자인 아치 워드(Arch Ward)의 제안에서 유래했다. 워드의 공로를 기념하기 위해 1962년부터 올스타전 최우수선수에게 아치 워드 트로피를 수여했고 2002년부터 테드 윌리엄스 최우수선수상(Ted Williams MVP Award)으로 명칭을 바꿨다. 감독은 내셔널리그, 아메리칸리그 모두 그 전해 월드시리즈에 진출한 팀의 감독이 맡는다.

메이저리그가 출범한 것은 첫 프로야구팀인 신시내티 레드 스타킹스(Red Stockings)가 창단한 1869년이다. 19세기 후반 미국엔 1876년 출범한 내셔널리그(National League) 외에도 유니언 어소시에이션(Union Association), 아메리칸 어소시에이션(American Association), 플레이어스 리그(Players League) 등 여러 리그가 있었다. 인종차별 정책으로 흑인들만 뛰는 니그로 리그(Negro League)도 있었는데 재키 로빈슨(Jackie Robinson)은 1947년 4월 15일 첫 메이저리그 흑인선수가 됐다. 이를 기념하기 위해 재키 로빈슨의 42번은 메이저리그 사무국에 의해 30구단 전체에서 영구결번 됐다. 1950년대와 60년대에는 연고지의 서부 지역 이전과 리그 확장이 활발하게 일어났다. 뉴욕에 연고지를 뒀던 자이언츠와 다저스가 각각 캘리포니아주 샌프란시스코와 LA로 연고지를 옮겼고 볼티모어, 캔자스시티, 밀워키 등에 새로운 야구팀이 생겼다. 자이언츠와 다저스가 떠난 뉴욕에 메츠가 생겼고 휴스턴, 애틀랜타, 시애틀에서도 메이저리그 팀이 창단됐다. 1990년대 플로리다, 콜로라도, 애리조나, 탬파베이에 새로운 팀이 생겼다.

각 팀들은 시즌 개막에 앞서 두 달가량 스프링 트레이닝(Spring Training)을 한다. 이 기간에 각 팀들은 시범경기를 치르며 포지션별로 선수들을 점검하고 팀 전술을 가다듬는다. 정규리그가 끝나면 포스트시즌에 들어간다. 2012년 시즌부터 와일드카드가 2장으로 확대돼 각 지구 1위팀을 제외한 팀들 중 승률이 가장 높은 두 팀씩을 골라 디비전시리즈 전에 와일드카드 결정전을 벌인다. 이후 여기서 올라온 와일드카드 한 팀과 각 리그의 지구 1위 팀 간에 5전 3선승제의 디비전시리즈를 펼치며, 여기서 승리한 두 팀이 7전 4선승제의 리그 챔피언십시리즈를 치르고 최종적으로 양 리그의 승자가 7전 4선승제의 월드시리즈를 벌인다.